Nature 系列专题：2018 风湿领域关键进展年度回顾

气喘病行业决定性的发展等奖项简述为我们呈现了在无论如何的 2018 年当中所取得的决定性的发展，在这些文章当中，该行业的主要专家详细描述了他们挑选的本等奖项 3-5 项决定性的发展，概述了它们的诊疗阻碍，以及对当前和未来研究的阻碍。

该等奖项简述离线发表于气喘行业公认期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍因子 IF：15.661）上，小编将背著您领略气喘病行业中间地带的发展的精彩内容。

1-病症的公共卫生和外科手术

2018 年，病症当中风的外科手术取得了重大的发展，出现了一种新的由看护催生的不减低小鼠痛风的监管方法，并有证据表明别嘌呤醇不太可能比非布司他具有更好的心甲状腺安全性。

决定性的发展：

以看护为催生的护理可以缓解病症病患者的治果，而且具适当益效益 1

非布司他在病症和心甲状腺哮喘病患者当中应轻率使用 2

IL-1β肽史蒂文斯肌肉注射可以公共卫生病症当中风而不改变小鼠痛风水平 3

病症的监管建议

编号

录用意见

1

医疗执法人员需给予医疗就其电子邮件，做好病患者教育兼职

医疗执法人员使用气喘病学会小鼠痛风建议透过符合规定外科手术，进而给予适当的病症监管

解决病患者对哮喘的忽视，并向他们给予有关病症的性质、情况、关联、严重性和外科手术提议的电子邮件

2

指标病症的严重程度和并发症

病症的严重程度可以通过病症石的依赖于或影像学上的侵蚀来指标

对高血压、糖类尿病、慢性肾脏哮喘、心甲状腺哮喘、心血管哮喘等共病应透过筛查和适当外科手术

3

游戏内小鼠痛风浓度的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

病症石病症、侵蚀性病症病患者 5 mg/dl

4

开始不降痛风外科手术

根据依赖于的并发症同样不减低痛风外科手术和起始外科手术的mg

使用别嘌呤醇作为一线外科手术

非布司他外科手术同时依赖于心甲状腺哮喘的病患者需要轻率

保障病患者对不太可能在开始不减低痛风外科手术过后频繁发生的病症当中风有公共卫生措施，有公共卫生病症当中风的行动计划

5

系统对小鼠痛风和反应物痛风外科手术以达到目标

每月系统对小鼠痛风，直到达到目标

频繁的随访病患者不太可能有助于坚持外科手术

保障不降痛风外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜不降解是 RA 潜在的类似物外科手术种系统

依然细胞膜不降解一直是生器皿学的中间地带，但在无论如何的十年当中，我们逐渐认识到细胞膜生器皿能量学在调控免疫系统系统功能方面的重要性。2018 年的机制研究已经强调细胞膜不降解是类气喘高血压的潜在外科手术各种因素。

如何通过新陈不降解来调控炎症的呢？后面我们来看类气喘高血压 (RA) 当中细胞膜不降解调控动物细胞和免疫系统系统的炎症过程，如下图上图。己糖类丝一氧化氮酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 关节出肝细胞膜样滑膜细胞膜的蹂躏性。通过苹果酸介导 GPR91 吸收的苹果酸诱导内皮细胞膜的甲状腺生出，通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调控甲状腺内皮糖类肽 (VEGF) 生出。组织胺肝细胞膜当中灭活糖类原合出酶丝一氧化氮酸 3β(GSK3β) 加剧糖类酵解和氧化磷酸化减低，凋亡生出减低，细胞核膜电位减低，细胞核就其膜的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性的发展：

出肝细胞膜样滑膜细胞膜超强糖类酵解，表达大量己糖类丝一氧化氮酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其蹂躏表现型；阻断 HK2 是一种新的外科手术策略 1

通过苹果酸介导 GPR91 摄取的苹果酸诱导内皮细胞膜的甲状腺生出表现型，通过低氧诱导因子 1α抑制甲状腺内皮糖类肽排泄，加剧移入、蹂躏和甲状腺萌发减低 2

在类气喘性高血压和腹腔哮喘当中，糖类原合出酶丝一氧化氮酸 3β种系统抑制依赖于内质网到细胞核转运钠，肝细胞膜的不降解举办活动减低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症机制当中微生器皿组的作用

结构性红斑狼疮（SLE）是多器官胃溃疡哮喘的体现，它是由宿主防御种系统的过度重置和对最基本的生命分出部分的免疫系统识别造成了。在 2018 年，大肠免疫系统和候选病原体的心血管哮喘扩张出为 SLE 病症机制当中在在的决定性的发展。

决定性的发展：

在狼疮易感小鼠和结构性红斑狼疮 (SLE) 病患者亚这群人当中，病原体从胃移转到到肝脏，不太可能驱动干扰素就其基因的表达和自身抗病毒体的转化出 1

对核糖类体 Ro60 的原始细菌共栖相似性器皿透过免疫系统启动，可使易感母体转化出生理胃溃疡和哮喘就其的胃溃疡 2

与干燥肉瘤病患者相似，SLE 病患者大肠肠道自然环境受限；相比之下，这两组病患者的鼻腔肠道分出有很大差异 3

后面是不太可能造成了 SLE 病症的致病生器皿机制示意图：在健康一些人当中，大肠外围完好，由多种特有种分出的大肠肠道处于动态平衡正常。发生明显的结构性红斑狼疮 (SLE) 不太可能与大肠肠道自然环境受限和大肠外围损伤有关，从而加剧许多并不不尽相同的肠道就其的免疫系统心血管哮喘。细菌移转到到引流黏膜和肝脏可加剧硝基烃类介导 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 就其基因的表达减低以及自身抗病毒体的转化出。早期大肠定植形出 B 细胞膜特，并且有助于微生器皿这群人特有种的平衡和对涉及胃溃疡病症机理的人类自身抗病毒原的细菌直向相似性器皿的诱因。暴露于细菌直系相似性器皿可以随之而来自身抗病毒体（例如核糖类核肽 Ro60）的转化出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 肽来冗余外科手术

Wnt 频谱传导种系统是现今运用于心血管哮喘症的合出不降解化学疗法的目标。2018 年的研究推断出了更多关于内源性控制 Wnt 就其频谱传导的电子邮件，包括天然 Wnt 抑制机制和新的合出不降解频谱通路，可以用来克服当前外科手术背著来的过关斩将。

决定性的发展：

内源性 Wnt 肽在骨当中的调高，这不太可能是抗病毒硬化肽化学疗法的合出不降解作用的平台期情况，也不太可能是抗病毒 Dickkopf 就其肽 1 化学疗法的局限功效的情况 1-2

Wnt1 频谱通路不太可能是一种新的低密度脂肽介导就其肽 5 (LRP5) 独立的合出不降解种系统 3

以前忽视鞘一氧化氮醇-1-衍生物是偶联因子，那时候不太可能是抗病毒吸收外科手术的各种因素 4

针对经典 Wnt 频谱传导的化学疗法背著来的过关斩将有很多：针对低密度脂肽介导就其肽 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 介导 (Wnt/LRP5 介导) 的抗病毒硬化剂外科手术的初始mg虽然是合出不降解的，但会随之而来天然 Wnt 肽的调高，并在后续不尽相同mg的外科手术当中被翻转。随着时间的更长，这种调高抑制了外科手术的合出不降解作用，加剧「外科手术平台」。2018 年确定了包含 Wnt 介导和鞘一氧化氮醇-1-衍生物频谱种系统在内的合出（或半合出）频谱种系统。这些种系统是否是受到天然 Wnt 肽调高的限制尚不清楚。攻下 Wnt 肽调高的其他方法是阻断多种肽或引进无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 肽时代的准备好

Janus 丝一氧化氮酸（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞膜因子类似物下游频谱传导，可适当外科手术胃溃疡性哮喘和气喘性哮喘。那时候已经合作开发出新的 JAK 肽，可以胺类抑制母体 JAK 细胞膜种系统，拥有更窄细胞膜因子谱，但这些肽与现有药器皿相比如何？

决定性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类肽，在银屑病高血压的外科手术当中相当大，且没有意想不到的安全性解决办法 1

非甾体类抗病毒炎药无效的强直性脊柱炎病患者改用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期诊疗试验推论胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的适当性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇